La historia de la enfermedad de Menkes
Por Nina Horn, investigadora del Kennedy Center de Copenhague
Cobre en el cuerpo
El cobre (Cu) es un metal muy importante en el cuerpo. Es único en poder mover fácilmente electrones de una molécula a otra. Actúa casi como un alambre de cobre aunque se mueve unido a varias moléculas, algunas de las cuales son pequeñas y otras son grandes complejos multiproteicos. Una gran cantidad de enzimas requieren cobre para funcionar correctamente.
En la sangre, el cobre está unido a varias moléculas como la albúmina y la ceruloplasmina, pero también a moléculas más pequeñas, incluidos los aminoácidos. Un aminoácido importante es la histidina. Cuando el cobre se une al complejo de aminoácidos, a menudo se le llama por su nombre químico, histidinato de cobre.
Es el mismo compuesto llamado histidina de cobre, histidinato de cobre, Cu-HIS o Cu-His. Este compuesto o complejo juega un papel importante en el transporte de cobre a todos los órganos y tejidos. Entrega cobre en las membranas celulares para que lo absorba un transportador específico de cobre. En el interior de las células, el cobre también se une a varias moléculas y se dirige a ubicaciones subcelulares (orgánulos). Un sitio intracelular muy importante es la vía secretora donde el cobre se entrega a las enzimas y se guía para su excreción. Se requiere un transportador específico, ATP7A para mover cobre dentro de este sitio. Si el transportador no funciona como debería, muchas moléculas no recibirán suficiente cobre y esto provocará la enfermedad de Menkes.
Descubrimiento de la enfermedad de Menkes
El nombre se da en honor al profesor John H. Menkes de EEUU, quien en 1962 fue el primero en reconocer la enfermedad y describir las principales características clínicas (1). Un rasgo muy notable es el peculiar cabello «rizado» o «acerado» que aún hoy es el rasgo más importante que conduce a un diagnóstico correcto. Los cambios en el cabello también llevaron a sospechar una alteración del cobre.
David Danks de Melbourne en Australia sabía que las ovejas que pastan en suelos pobres en cobre no eran aptas para la producción de lana debido a que la lana se retorcía y se rompía fácilmente.
En 1972, varios bebés Menkes reportaron bajos niveles de cobre en sangre, y la deficiencia de cobre explica muchos de los síntomas descritos por Menkes (2). Llegaron a la conclusión de que la mala absorción intestinal del cobre era el defecto básico.
Sin embargo, es importante comprender que, aunque clínicamente la enfermedad se presenta como una deficiencia de cobre, muchas células y tejidos acumulan cobre. En Glostrup, Dinamarca, la investigación de un feto masculino afectado en 1973 mostró un nivel bajo de cobre en el cerebro y el hígado, pero alto en la mayoría de los demás tejidos, incluida la placenta (3). Esto condujo a buenos marcadores discriminatorios para diagnosticar la enfermedad de Menkes y también podría usarse para el diagnóstico prenatal, pero requiere el cultivo de tejidos o la medición de cobre en la placenta. Pero este tejido a menudo no se reserva para la investigación o requiere procedimientos invasivos durante el embarazo.
Las reservas de cobre en los bebés Menkes no están disponibles para las enzimas, lo que hace que el tratamiento sea un desafío. El cobre debe administrarse en cantidades suficientes para cargar enzimas, especialmente en el cerebro, pero el excedente no debe alcanzar niveles demasiado altos, por ejemplo en los riñones, donde un mayor almacenamiento puede provocar pérdidas y pérdida de proteínas sanguíneas. La causa de la enfermedad de Menkes es compleja y complica el tratamiento adecuado de todos los síntomas.
Nuevos sistemas enzimáticos se han relacionado con la enfermedad y explican una serie de síntomas que suelen estar relacionados con otros errores innatos del metabolismo, lo que dificulta un diagnóstico clínico claro en los bebés, antes de los cambios de cabello. Estas nuevas enzimas no se han evaluado sistemáticamente en la enfermedad de Menkes, por lo que apenas sabemos cómo suelen aparecer combinadas con otros problemas de deficiencia de cobre.
Necesitamos establecer un nuevo sistema de indicadores internacional y un protocolo de diagnóstico general.
Diagnóstico de Menkes
En los bebés de Menkes, el cobre es bajo en sangre y un indicador muy utilizado es la ceruloplasmina. Esta proteína es una enzima para la movilización de hierro y cobre de los tejidos. Si falta cobre, la cantidad será mucho menor de lo habitual. Sin embargo, existen dificultades al utilizar este marcador. Todos los recién nacidos muestran niveles bajos de ceruloplasmina y cobre durante el primer mes de vida. Si la ceruloplasmina permanece baja después de uno o dos meses, esto indica claramente un diagnóstico de Menkes en un niño pequeño. Pero el tratamiento debe comenzar lo antes posible y este retraso no es aceptable, pero así es ahora en la mayoría de los países. Hay pocos otros indicadores disponibles.
En 1993, Stephen Kaler introdujo la medición de catecolaminas que pueden usarse desde el nacimiento (4). Desafortunadamente, esto no está ampliamente disponible como análisis de rutina. Existe una necesidad urgente de indicadores más fiables y aceptados por la comunidad científica.
Mutaciones de Menkes
Cuando se ha planteado una sospecha, el mejor método de diagnóstico es la prueba del gen ATP7A mediante análisis genéticos moleculares. Las mutaciones varían y se necesitan dos tipos de investigación, una cuantitativa que pueda detectar si grandes partes del gen (exones) faltan o están duplicadas. La secuenciación de toda la región de codificación revela aproximadamente ¾ de las mutaciones que causan enfermedades, el resto ha sido detectado por métodos cuantitativos (5).
No se han detectado todas las mutaciones; todavía no se sabe por qué faltan aproximadamente el 2%. Además de las mutaciones de la enfermedad, se pueden detectar una serie de cambios benignos, llamados polimorfismos. También pueden ser relevantes para el diagnóstico en una familia. La clasificación de la mayoría de las mutaciones es sencilla, mientras que algunas pueden requerir una evaluación adicional.
¿Es un polimorfismo realmente un cambio tolerado o puede causar una enfermedad? La mayoría de las mutaciones ocurren solo en una familia en particular, pero el mismo tipo de mutación puede ocurrir varias veces y es más probable que algunas áreas del gen muten. Se han encontrado algunas mutaciones en más familias y una sola mutación se considera común en los niños Menkes. Se conocen alrededor de 700 mutaciones diferentes.
Al informar historias de casos en la literatura médica, es importante incluir análisis genéticos para poder correlacionar los síntomas y los cambios genéticos. Lamentablemente, las investigaciones moleculares no están disponibles en todos los países.
Cuando se detecta una mutación, se puede usar para verificar futuros embarazos en la familia, y la madre y las hermanas pueden ser sometidas a una prueba de portadoras. Hay una proporción significativa de las madres que no son portadoras de genes, pero la mutación se ha producido como una nueva mutación en el paciente de Menkes o en un grupo de células germinales de la madre. Al analizar una muestra de sangre, esto no se detectará. Por lo tanto, se recomiendan las pruebas prenatales en embarazos nuevos incluso si la madre no es portadora, y las hermanas de la paciente también deberían someterse a pruebas de portadores de Menkes
Las portadoras pueden mostrar síntomas menores de la enfermedad, como cambios en el cabello y áreas hipopigmentadas de la piel. Por lo general, los síntomas de la portadora son tan discretos que nadie sospechará nada. La piel y los ligamentos son más flojos, así como una hipermovilidad de las articulaciones que puede requerir una guía de ejercicio físico. En ocasiones, los síntomas del tejido conectivo pueden ser más graves y clasificarse como SED. Las reacciones alérgicas con diarrea pueden ser más comunes e incluyen una menor tolerancia al queso viejo y arenques en escabeche mal preparados. El aumento de los niveles de histamina puede contribuir potencialmente a problemas de embarazo con parto prematuro.
Rara vez las niñas manifiestan portadores con retraso mental y síntomas similares a los niños. Esto puede ocurrir debido a algunas formas peculiares de compensar dos cromosomas X en las mujeres, mientras que los hombres solo tienen un X.
¿Qué tan común es la enfermedad de Menkes?
La enfermedad de Menkes es un trastorno poco común. Pero no se sabe cuán rara es la enfermedad pues la mayoría de los casos quedan sin ser diagnosticados. Si los pacientes pasan desapercibidos y mueren antes del diagnóstico, desaparecerán y no se contarán. Por lo tanto, existe una conciencia cada vez mayor de un grupo neonatal no detectado.
Incluso anticipamos formas más leves, y algunas formas muy graves pueden provocar el aborto espontáneo de los niños afectados y problemas solo en las portadoras; problemas probablemente relacionados con el tejido conectivo.
Espectro de Menkes
En un modelo de ratón (ratón atigrado) existen aproximadamente 40 tipos diferentes que muestran un amplio espectro de la enfermedad, como se describe anteriormente.
Los bebés de Menkes con la forma severa generalmente mueren durante los primeros años de vida, pero la enfermedad no se presenta de manera uniforme y se ha observado un amplio espectro de enfermedades (6). Hoy vemos tipos más leves que sobreviven hasta la edad adulta. Presentan un número limitado de síntomas graves y principalmente afectación del tejido conectivo. Recientemente, se ha descrito una forma muy leve con músculos débiles en solo cuatro familias, pero muchos pacientes que viven una vida larga y tienen sus propios hijos. El tipo de enfermedad rara vez difiere en una familia, pero esto puede cambiar con buenas opciones de tratamiento.
Tratamiento
Es una opción aceptada médicamente usar histidinato de cobre para obtener cobre adicional porque es un producto natural en la sangre (7). Se introdujo en 1976 en Toronto, Canadá, pero desafortunadamente no ha cumplido su promesa inicial como fármaco de elección.
Un inconveniente es que no atravesará la barrera hematoencefálica o las membranas celulares como un complejo, sino que entregará cobre a la superficie celular. Para un tratamiento eficaz, se necesitan compuestos de cobre que pasen fácilmente al cerebro y a las células individuales. Varios fármacos con buena penetrancia y buenas cualidades de unión al cobre se utilizan cada vez más en el trabajo de diagnóstico y están comenzando a ser reconocidos por sus beneficios en el tratamiento del cáncer y ahora también para el tratamiento del síndrome de Menkes.
Anticipamos una nueva era, en la que nuevos medicamentos estarán disponibles en ensayos clínicos para que las familias se unan. Se necesita un control estricto para inscribir a los pacientes y se necesita una buena evaluación clínica junto con investigaciones moleculares exhaustivas. ¿Se abordarán todos los síntomas y se beneficiarán todos los grupos de pacientes? Son las preguntas cruciales que deben responderse. Aún así, es pertinente detectar el síndrome a tiempo. En un futuro próximo, puede ser posible probar un panel de genes que incluya el gen de Menkes, ATP7A, si un bebé muestra una serie de signos inespecíficos de un error innato del metabolismo (IEM). También se está investigando el cribado molecular de ATP7A en recién nacidos (8).
EDS: síndrome de Ehlers Danlos
Vídeo Explicativo
Referencias:
- Menkes JH, Alter M, Steigleder GK, Weakley DR, Sung JH (1962). A sex-linked recessive disorder with retardation of growth, peculiar hair, and focal cerebral and cerebellar degeneration. Pediatrics 1962; 29:764-79
- Danks DM, Campbell PE, Stevens BJ, Mayne V, Cartwright E. Menkes’s kinky hair syndrome. An inherited defect in copper absorption with widespread effects. Pediatrics 1972;50(2):188-201
- Horn N, Damsgaard E, Tygstrup I: Der Fetale Kupfertransport beim Menkes’ Syndrom. Mschr Kinderheilk 123, 482 483, 1975. 1973 Meeting Report
- Møller LB, Hicks JD, Holmes CS, Goldstein DS, Brendl C, Huppke P, Kaler SG. Diagnosis of copper transport disorders. Curr Protoc Hum Genet. 2011; chap. 17: Unit17.9. doi: 10.1002/0471142905.hg1709s70
- Tümer Z. An overview and update of ATP7A mutations leading to Menkes disease and occipital horn syndrome. Hum Mutat. 2013 Mar;34(3):417-29. doi: 10.1002/humu.22266
- Horn N, Tümer Z. Menkes Disease and the Occipital Horn Syndrome, in: P. Royce, B. Steinmann (Eds.), Connective Tissue and its Heritable Disorders, 2nd ed., Wiley-Liss, New York, 2002, pp. 651–685 chap.14
- Sarkar B, Kruck T, Copper-amino acid complexes in human serum, in: J. Peisach, P. Aisen, W. Blumberg (Eds.), Biochemistry of Copper, Academic Press, New York,1966, pp. 183–196
- Parad RB, Kaler SG, Sokolsky E, Yi L, Bhattacharjee A. Targeted next generation sequencing for newborn screening of Menkes disease. Mol. Genet. Metab. Rep. online Jul 2020 DOI:10.1016/j.ymgmr.2020.100625
